Тирозинемия симптомы и лечение

Тирозинемия – это унаследованная или приобретенная, редко встречающаяся у детей патология, связанная с недостатком ферментов, необходимых для обмена аминокислоты тирозина в организме. Заболевание приводит к необратимым изменениям в нервной системе (центральной и периферической), почках и печени.

Таких ферментов всего 3, дефицит каждого из которых вызывает определенный тип тирозинемии:

  • фумарилацетоацетатгидролаза — I тип;
  • тирозинаминотрансфераза – II тип;
  • 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназа – III тип.

Симптоматика болезни напрямую связана с высоким уровнем тирозина в крови только при II типе тирозинемии. Роль избытка тирозина в крови при недостатке 2 других ферментов не изучена. Дефицит этих двух ферментов на уровень тирозина в крови влияет незначительно.

Тип наследования тирозинемии I и II типа аутосомно-рецессивный, то есть ребенок заболевает в том случае, когда оба родителя имеют дефектный ген. Генетикам известны 30 разновидностей мутаций гена, связанного с развитием тирозинемии. Тирозинемия I типа для России нехарактерна. Тип наследования тирозинемии III типа не изучен, так как во всем мире описано только несколько случаев данного заболевания.

Приобретенная тирозинемия может развиваться при:

  • цинге (заболевании, связанном с дефицитом витамина С);
  • тиреотоксикозе (повышенной функции щитовидной железы);
  • печеночной недостаточности тяжелой степени.

Симптомы

тирозинемия симптомы и лечение

Тирозинемия развивается в результате генной мутации. Может быть врожденной или приобретенной.

Для тирозинемии I типа, вызывающей тяжелые поражения почек, печени и нервной системы, характерны такие признаки:

  • рвота (может быть с кровью);
  • примесь крови в моче;
  • черная окраска стула как результат кишечного кровотечения;
  • желтушность слизистых и кожи;
  • увеличение печени;
  • повышенная активность трансаминаз;
  • снижение уровня глюкозы в крови;
  • приступы судорог;
  • мышечные боли;
  • лихорадка;
  • раздражительность;
  • запах вареной капусты, исходящий от ребенка (обусловлено повышением уровня тирозина в крови).

Для этого типа болезни характерным является приступообразное течение. Это выражается в виде печеночных кризов. Между приступами отмечается отставание в развитии ребенка. При отсутствии лечения уже на 3 году развивается рак (карцинома) печени или цирроз с последующим летальным исходом.

Наиболее ярко (по сравнению с другими национальностями) болезнь проявляется у детей французских семей в Канаде. Клинические проявления возникают не раньше 2 недель жизни, а чаще – по достижению годовалого возраста. Причем чем раньше появляются симптомы, тем тяжелее прогноз. При появлении признаков заболевания до 2-месячного возраста вероятность летальности на первом году равна 60 %, а если патология проявилась во втором полугодии жизни, летальность равняется 4 %.

Приступ может спровоцировать любое заболевание. Продолжительность приступа может достигать 7 дней. При судорогах ребенок иногда сам себя травмирует. В 30 % могут развиться параличи мышц, следствием чего становится дыхательная недостаточность со смертельным исходом.

Поражение почек при этом имеет сходство с синдромом Фанкони: происходит потеря с мочой фосфатов, что приводит к развитию ацидоза (сдвиг в кислую сторону реакции крови) и рахитоподобного поражения костной системы.

При тирозинемии II типа основными признаками являются поражение органа зрения, нервной системы и кожных покровов.

Вначале появляются симптомы со стороны глаз:

  • повышенная слезоточивость;
  • боль в глазных яблоках;
  • покраснение глаз;
  • светобоязнь;
  • изъязвления роговицы, связанные, по предположению ученых, с отложением в ней тирозина.

Кожные проявления болезни выражены в возникновении болезненных участков повышенного ороговения кожи (гиперкератоза) на ладошках и стопах ребенка, не сопровождающихся зудом.

Поражение нервной системы проявляется умственной отсталостью ребенка, при которой он наносит сам себе повреждения.

Тирозинемия III типа является очень редкой и мало изученной формой заболевания, так как зарегистрировано всего лишь 4 случая данной патологии. У всех детей основными были неврологические симптомы. Поражения почек и печени не наблюдалось. Проявления болезни начинались в возрасте детей 1-17 месяцев.

Описаны такие проявления:

  • нарушение координации движений;
  • судорожные припадки;
  • задержка физического развития;
  • нарушение походки;
  • умственная отсталость.

Для диагностики тирозинемии используются лабораторные методы по определению активности ферментов, дефицит которых вызывает данную патологию, анализов по определению функции почек и печени, УЗИ и др. При необходимости проводятся консультации окулиста, невролога, гастроэнтеролога, генетика.

Лечение

В лечении I типа тирозинемии используется диетотерапия, исключающая продукты с тирозином, фенилаланином, метионином. Помимо этого назначается медикаментозное лечение – ингибиторы фермента 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы. К таким препаратам относятся Орфадин и Нитизинон. По показаниям (при прогрессировании болезни) может проводиться пересадка печени.

На фоне такого лечения прекращаются приступы печеночные и неврологические, уменьшается степень поражения почек. Пока точно не установлено, помогает ли сочетание диеты и медикаментозного лечения предотвратить развитие рака печени, способствует ли оно улучшению результатов трансплантации печени, позволяет ли отсрочить ее проведение.

При тирозинемии II типа необходимо максимально возможное исключение тирозинсодержащих продуктов, чтобы предотвратить развитие олигофрении (умственной отсталости). Кожные проявления на фоне лечения исчезают достаточно быстро.

При выявлении тирозинемии III типа назначается витамин С и диета, исключающая продукты, которые содержат фенилаланин и тирозин. Проводится симптоматическая терапия неврологических нарушений. Уровень тирозина на фоне лечения снижается. Неврологические проявления обратного развития не имеют. 

Диета

тирозинемия симптомы и лечение

Смеси для питания детей с тирозинемией практически не содержат в составе аминокислот тирозина и фенилаланина.

Низкотирозиновая и низкофенилаланиновая диета – основное звено в лечении любого типа тирозинемии.

Продукты для лечебного питания при тирозинемии представляют собой специальные смеси аминокислот, практически не содержащие тирозина и фенилаланина, но способные обеспечить организм ребенка достаточным количеством белков. Применяемые специальные продукты импортного производства (гидролизаты белков или смеси кристаллических аминокислот, из которых удалены тирозин и фенилаланин) дают возможность ограничить поступление тирозина и фенилаланина с пищей.

Для детей грудного возраста производятся:

  1. TYR Анамикс Инфант – смесь, по составу максимально близкая к грудному молоку. Помимо смеси аминокислот препарат содержит жиры и углеводы, обогащен полиненасыщенными жирными кислотами, минералами и витаминами, пребиотиками. Продукт может использоваться в качестве основного и дополнительного питания деткам до 3 лет.
  2. XPHEN TYR Тирозидон назначается детям независимо от возраста при тирозинемии любого типа. Требует дополнительного применения минералов, витаминов.
  3. В РФ применяется серия продуктов Нутритек российского производства.

И вид специализированной белковой смеси, и дозировка ее подбирается врачом в зависимости от веса тела и возраста ребенка. Отказ от соблюдения назначенной доктором диеты вызывает быстрое прогрессирование болезни с неблагоприятным исходом.

К продуктам, богатым тирозином, относятся:

  • рыба;
  • мясо;
  • соя (бобы);
  • пшеница;
  • овсянка;
  • яйца;
  • миндаль и арахис;
  • морепродукты;
  • абрикос;
  • бананы;
  • авокадо;
  • семечки;
  • молочные продукты;
  • сыр.

Перечень продуктов, богатых фенилаланином:

  • курица;
  • соя (ростки);
  • белые грибы;
  • сухие грибы лисички;
  • жареный арахис;
  • топинамбур;
  • петрушка;
  • кунжут;
  • сушеные бананы;
  • инжир сушеный;
  • сушеный абрикос;
  • йогурт (жирностью 3,5 %);
  • сухое молоко;
  • сметана с жирностью 10 %;

Резюме для родителей

Тирозинемия является редким, но очень тяжелым наследственным заболеванием, мер профилактики которого не существует. Патология проявляется в первые месяцы или годы жизни детей и приводит к тяжелому поражению нервной системы, печени, почек. Прогноз при раннем проявлении неблагоприятный – возможно развитие цирроза или злокачественного заболевания печени со смертельным исходом, умственной отсталости ребенка (в зависимости от типа болезни). Основным лечением тирозинемии является лечебное специальное питание.

Тирозинемия — заболевание, связанное с дефицитом активности фумарилацетоацетат-гидролазы. «Виновный» ген локализован на 15-й хромосоме 15q23-q25. Мутации приводят к нарушению метаболизма тирозина с повреждением печени, почек, периферических нервов. Первым пораженным органом является печень, в течение первых месяцев жизни отмечаются начальные проявления печеночной дисфункции с отдаленным исходом в цирроз и печеночную карциному. Как правило, присутствует повреждение тубулярного транспорта с развитием тяжелого рахита ввиду потери фосфатов. У некоторых пациентов развивается нефрокальциноз и почечная недостаточность.

Возрастание уровня тирозина и метионина в сыворотке вызывают появление «капустного» запаха от больных.

Типы тирозинемии

Тирозинемия тип I (англ.)

Тирозинемия типа I вызвана недостаточностью фермента фумарилацетоацетат-гидролаза, приводящей к тяжелой патологии печени и почек, вызывающим летальный исход. Целью диетического лечения является предупреждение накопления фенилаланина, тирозина и, в некоторых случаях, метионина, путём назначения низкобелковой диеты. Потребности в белке удовлетворяются введением в диету смеси аминокислот, лишенной тирозина, фенилаланина и/или метионина. Если назначен и используется , то обычно используется заменитель белка без фенилаланина и тирозина. Смесь без фенилаланина, тирозина и метионина используется только в случае, если больной не чувствителен к или при его отсутствии. Пока диетическое лечение остается значимым при тирозинемии, оказывает выраженное влияние на лечение и выживаемость при тирозинемии I типа.

Тирозинемия тип II (англ.)

Тирозинемия типа II вызвана недосточностью тирозинаминотранферазы, приводящей к патологии глаз, кожным нарушениям и неврологическим осложнениям. Целью диетического лечения является предупреждение накопления фенилаланина и тирозина, путём назначения низкобелковой диеты. Потребности в белке удовлетворяются введением в диету смеси аминокислот, лишенной тирозина и фенилаланина.

Тирозинемия тип III (англ.)

Тирозинемия типа III — очень редкая форма тирозинемии, причина которой является недостаток фермента гидроксифенилпируват-гидроксилазы. Проявляется судорогами, атаксией и умственной отсталостью. Целью диетического лечения является предупреждение накопления фенилаланина и тирозина, путём назначения низкобелковой диеты. Потребности в белке удовлетворяются введением в диету смеси аминокислот, лишенной тирозина и фенилаланина.

Лечение

Основным в терапии является назначение низкотирозиновой, низкофенилаланиновой диеты, приводящей к уменьшению поражения почек, однако воздействие диеты на поражение печени менее определено. При прогрессировании заболевания больным показана трансплантация печени. Однако в большинстве случаев, прогрессирование заболевания у детей с тирозинемией 1 типа контролировать одной только диетой не удается. Поэтому, на сегодняшний день, применение нитизинона (Орфадина)- агента, подавляющего фермент 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназу считается эффективным лечением. Острые печеночные кризы и неврологические кризы не возникают у пациентов, находящихся на лечении нитизиноном.

Медучреждения, в которые можно обратиться Общее описание

Тирозинемия (ТЭ) — это редкий, наследственно детерминированный вид нарушения обмена ароматических аминокислот, приводящий к необратимым патологическим изменениям печени, почек, центральной и периферической нервной системы. На сегодняшний день известны три типа ТЭ.

ТЭ типа I характеризуется недостаточностью фермента фумарилацетоацетатгидролазы и аутосомно-рецессивным типом наследования. Наблюдения свидетельствуют, что чем в более раннем возрасте эта болезнь проявляется, тем более пессимистичен ее прогноз. Для России это заболевание нехарактерно. ТЭ типа II характеризуется нехваткой в организме фермента тирозинаминотрансферазы и передается потомству по аутосомно-рецессивному типу. ТЭ типа III обусловлена первичной недостаточностью фермента 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы. Тип наследования данной патологии неизвестен, так как на планете наблюдалось всего несколько случаев этого заболевания.

Симптомы тирозинемии

ТЭ типа I:

  • гипертермия,
  • раздражительность,
  • рвота с примесью крови,
  • стул черного цвета,
  • макрогематурия,
  • желтушное окрашивание кожи и слизистых,
  • запах вареной капусты от ребенка,
  • боль в мышцах ног,
  • судорожные приступы.

Данная форма заболевания имеет приступообразное течение и, без соответствующего лечения, к третьему году жизни, заканчивается циррозом или раком печени.

ТЭ типа II:

  • избыточное отделение слезной жидкости,
  • боль в глазах,
  • покраснение глаз,
  • фотофобия,
  • эрозии на роговице,
  • болезненные участки гиперкератоза на ладонях и стопах,
  • задержка психического развития.

При этом типе заболевания поражаются, главным образом, орган зрения и кожный покров.

ТЭ типа III:

  • расстройство координации движений,
  • задержка физического развития,
  • задержка умственного развития,
  • судорожные припадки,
  • неосторожное поведение.

Нарушение функций печени и почек при этом типе патологии отсутствуют.

Диагностика тирозинемии

ТЭ типа I:

  • нормоцитарная анемия,
  • повышение уровня прямого и непрямого билирубина,
  • повышение уровня трансаминаз,
  • гипогликемия,
  • повышенное уровня α-фетопротеина,
  • понижение уровня факторов свертывания крови,
  • повышение уровня аминокислот в крови,
  • аминоацидурия,
  • гипофосфатемия,
  • гиперфосфатурия,
  • биопсия печени и селезенки: гистоморфологическая картина хронического гепати-та и неспецифического цирроза, гиперплазия островковых клеток поджелудочной железы;
  • УЗИ почек: нефромегалия, нефрокальциноз;
  • ЭхоКГ: гипертрофическая кардиомиопатия.

ТЭ типа II:

  • гипертирозинемия (20-50 мг %),
  • тирозинурия,
  • показатели функционального состояния печени и почек в норме,
  • концентрации других аминокислот в крови соответствуют нормальным значениям.

ТЭ типа III:

  • повышение уровня тирозина плазмы до 350-700 мкМ,
  • присутствие 4-гидроксифенилпирувата и его метаболитов в моче,
  • Биопсия печени: низкая активность 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы в биоптатах.

Лечение тирозинемии

ТЭ типа I: назначается низкобелковая диета без тирозина, фенилаланина, метионина, но сама по себе она малоэффективна. Основным средством лечения служит ингибитор 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы (нитизинон, орфадин), применяемый на фоне диетических ограничений. В дальнейшем возможна пересадка печени.

ТЭ типа II: следует, как можно раньше исключить из рациона пищевые продукты, содержащие ти-розин для профилактики олигофрении.

ТЭ типа III: диетические мероприятия с исключением из рациона тирозина и фенилаланина, назначение витамина С. Симптоматическое лечение неврологических проявлений заболевания.

Основные лекарственные препараты

Имеются противопоказания. Необходима консультация специалиста.

  • Нитизинон (Орфадин) — конкурентный ингибитор 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы. Режим дозирования: принимается внутрь в начальной дозе — 1 мг/кг/сут., разделенной на 2 приема. Дальнейшее титрование дозы сугубо индивидуально, осуществляется лечащим врачом.

Рекомендации

  • Консультация педиатра.
  • Консультация невролога.
  • Консультация гастроэнтеролога.
  • Консультация медицинского генетика.

Тирозинемия — это заболевание, возникающиее вследствии дефекта обмена веществ. Как правило заболевание является врожденным, при котором организм не способен эффективно расщеплять аминокислоту тирозин. Основными симптомами этой болезни являются поражение печени, почек, ментальные нарушения. При отсутствии лечения тирозинемия имеет летальный исход. Есть три типа тирозинемии, каждый из которых имеет характерные симптомы и вызваны дефицитом различных ферментов:

  • тирозинемия I типа;
  • тирозинемия II типа;
  • тирозинемия III типа.

Тирозинемия I типа, также известная как гепаторенальная тирозинемия, является наиболее тяжелой формойтирозинемии. Это заболевание вызвано дефицитом фермента фумарилацетоацетат гидролазы (КФ (шифр классификации фермента) 3.7.1.2). Тирозинемия I типа наследуется за аутосомно-рецессивным типом. По всему миру, это заболевание поражает примерно 1 человека из 100000. Тирозинемия I типа обычно проявляется в детстве в виде отклонений физического развития и гепатомегалии. Первичными признаками заболевания является прогрессирующая дисфункция печени и почек. Заболевания печени вызывает цирроз, конъюгированую гипербилирубинемию, повышение альфа-фетопротеина, гипогликемию и нарушения коагуляции. Что, в свою очередь, может быть причиной появления желтухи, асцита и кровоизлияний. Существует, также, повышеный риск возникновения гепатоцеллюлярной карциномы (наиболее распространенная опухоль печени). Почечная дисфункция представлена синдромом Фанкони: почечным тубулярным ацидозом, гипофосфатемией и аминоацидурией. Также возможны такие проявления болезни как кардиомиопатия, неврологические и дерматологические нарушения. Основным препаратом для лечения тирозинемии I типа является нитизинон (орфадин). Нитизинон — это препарат, который подавляет фермент 4-гідроксифенілпіруватдиоксигеназу, второй фермент в цепи деградации тирозина.

Российский опыт в диагностике, лечении и наблюдении пациентов с тирозинемий накоплен в отделении наследственных заболеваний Научного центра здоровья детей (г.Москва) Российским экспертом по тирозинемии является врач, ведущий сотрудник этого центра — Полякова Светлана Игоревна

Тирозинемия II типа (также известная как «глазокожная тирозинемия«, или «синдром Ричнера-Хангарта«) является аутосомно-рецессивным заболеванием, которое начинает развиваться в возрасте от 2 до 4 лет, когда в области акупунктурных точек (ладоней и ступни) появляются болезненные мозоли.

Симптомы часто появляются в раннем детстве и включают чрезмерную слезоточивость, ненормальную чувствительность к свету (светобоязнь), боль и покраснение глаз, и болезненные повреждения кожи на ладонях и ступнях. Около половины людей со II типом тирозинемии страдают выраженными ментальными нарушениями.

Тирозинемия III типа — это редкое заболевание, обусловленное дефицитом фермента 4-гидрокси фенил пируватдиоксигенази кодируемый геном HPD.

Этот фермент в большом количестве находится в печени, а в меньших количествах встречается в почках. Это один из серии ферментов, необходимых для расщепления тирозина. 4гидроксифенилпируватдиоксигеназа превращает побочные продукты тирозина, а именно: 4-гидроксифенилпируват на гомогентизиновую кислоту. Особыми чертами тирозинемии III типа является незначительные ментальные нарушнеия, судороги и периодические потери равновесия и координации (атаксия). Это заболевание является очень редким, зафиксировано всего лишь несколько случаев этой болезни.

Дополнительная литература:

  • Жизнь с Тирозинемией
  • Жизнь с Тирозинемией. Простое руководство по тирозинемии, лечению и специальной диете
  • Наследственная Тирозинемия 1 типа. Алгоритм диагностики по ведущему признаку
  • Наследственная Тирозинемия 1 типа. Диагностический алгоритм
  • Советы по питанию для пациентов с Тирозинемией